search
ruРусский
banner
Дом / Новости / Идентификация молекулярных подтипов и построение моделей риска нейробластомы
Новости
pageSearch
Последние новости

Идентификация молекулярных подтипов и построение моделей риска нейробластомы

Jul 11, 2023Jul 11, 2023

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 11790 (2023) Цитировать эту статью

234 доступа

Подробности о метриках

Гетерогенность нейробластомы напрямую влияет на прогноз больных. Индивидуализация лечения пациентов для улучшения прогноза является клинической задачей на данном этапе, и цель данного исследования — охарактеризовать различные группы пациентов. Для достижения этой цели гены клеточного цикла, связанные с иммунитетом, идентифицированные в наборе данных GSE45547 с использованием WGCNA, были использованы для классификации случаев из нескольких наборов данных (GSE45547, GSE49710, GSE73517, GES120559, E-MTAB-8248 и TARGET) на подгруппы путем консенсусной кластеризации. . ESTIMATES, CIBERSORT и ssGSEA использовались для оценки иммунного статуса пациентов. Модель риска из 7 генов была построена на основе дифференциально экспрессируемых генов между подтипами с использованием randomForestSRC и LASSO. Анализ обогащения использовался для демонстрации биологических характеристик между различными группами. Ключевые гены были проверены с использованием randomForest для построения нейронной сети и проверены. Наконец, чувствительность к лекарственному средству оценивалась в базах данных GSCA и CellMiner. Мы разделили 1811 пациентов на два подтипа на основе генов клеточного цикла, связанных с иммунитетом. Два подтипа (Кластер1 и Кластер2) демонстрировали различные клинические особенности, уровень иммунитета, хромосомную нестабильность и прогноз. Такие же существенные различия были продемонстрированы между группами высокого и низкого риска. Благодаря нашему анализу мы определили подтипы нейробластомы с уникальными характеристиками и установили модели риска, которые улучшат наше понимание гетерогенности нейробластомы.

Нейробластома, опухоль симпатического происхождения, является наиболее распространенной экстракраниальной солидной опухолью в раннем детстве. Нейробластомы составляют 7–8% детских злокачественных новообразований с гетерогенным клиническим течением от локального или спонтанного регресса до обширного метастатического поражения1. Этиология заболевания сложна и разнообразна, в ней задействовано множество сигнальных путей. Мишень пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих способствует выживанию и химиорезистентности клеток нейробластомы2. С другой стороны, сигнальный путь WNT увеличивает уровни MYC у пациентов без амплификации MYCN3. Кроме того, сигнальный путь ALK является основным путем-мишенью онкогена в спорадических и семейных случаях нейробластомы4.

Как мы все знаем, неограниченная пролиферация является общей чертой злокачественных опухолей и тесно связана с нарушением регуляции клеточного цикла5. Клеточный цикл представляет собой сложный процесс, состоящий из четырех фаз: разрыв 1 (G1), синтез ДНК (S), разрыв 2 (G2) и митоз (М). Белки клеточного цикла и протеинзависимые киназы клеточного цикла (CDK) регулируют течение фаз клеточного цикла6. В то же время, правильность или неправильность завершения каждого события клеточного цикла зависит от механизма мониторинга клеточных контрольных точек7. Реакция на повреждение ДНК и контрольная точка митотического веретена играют ключевую роль в поддержании здоровья организма. Как известно, супрессор опухоли р53 участвует во многих контрольных точках клеточного цикла8. А нарушения р53 могут привести к развитию и прогрессированию рака несколькими путями9.

Нарушения в механизмах, связанных с клеточным циклом, также играют важную роль в возникновении и развитии нейробластомы. Увеличение количества копий MYCN было обнаружено у 25% пациентов с нейробластомой10, что было тесно связано с неблагоприятным клиническим прогнозом11. Между тем, MYCN может ускорять пролиферацию клеток12, что может быть связано с протеинзависимой киназой 4 клеточного цикла (CDK4)13. У пациентов с нейробластомой без амплификации MYCN с большей вероятностью наблюдаются хромосомные изменения, что снова приводит к плохим прогностическим результатам14. Это может быть связано с отсутствием общей области, которая кодирует ряд белков, играющих роль в реакции на повреждение ДНК (DDR)15. По мере углубления исследований становится ясно, что хромосомная нестабильность играет важную роль в развитии и прогрессировании заболевания16. Исследование показало, что несбалансированная потеря гетерозиготности (LOH) в хромосоме 11q и LOH в хромосоме 1p36 являются независимыми факторами риска плохого прогноза у пациентов с нейробластомой17. Прирост 17q также был связан с ухудшением общей выживаемости (ОВ)14. Хромосомная нестабильность также наблюдалась на ранних стадиях эмбриогенеза человека18. Однако основной механизм гарантирует, что клеточный цикл протекает правильно. Следовательно, понимание механизмов, участвующих в клеточном цикле, имеет решающее значение для нашего понимания нейробластомы.

 0.05). The bar chart showed the three chromosomal abnormalities closely associated with prognosis in the GSE73517 dataset, they were 1p deletion, 11q deletion, and 17q gain (Fig. 2E). As shown inside the statistical Table1, the respective proportion of 1p deletion and 17q gain to the total number of clusters differed in the two clusters (P < 0.05). However, the quantities of 11q deletion did not differ between the two clusters (P > 0.05). Using survival data from E-MTAB-8248 and GDC TARGET-NBL, the differences in prognosis between the two clusters were compared. The results showed that the prognostic status of Cluster 2 was better than that of Cluster 1, which was consistent with the distribution of clinical prognostic indicators between the two groups (Fig. 2F)./p> 0.05 were not shown in the plot). (B) Heatmap of the DEGs derived from the 5 microarray datasets. (C) The Ven diagram showed the number of intersecting genes in the results of the difference analysis. (D) The TOP 30 genes based on the MCC algorithm, with the darker colors, indicating the higher MCC scores. (E,F) Bar graph (E) showed the results of GO enrichment and Bubble plots (F) showed KEGG enrichment results for Cluster 1 relative to Cluster 2 highly expressed genes. The numbers in the Bar graph represented the counts in the pathway. (G,H) Bar graph (G) showed the results of GO enrichment and Bubble plots (H) showed KEGG enrichment results for Cluster 1 relative to Cluster 2 low expressed genes. The numbers in the Bar graph represented the counts in the pathway. In the GO enrichment results (E,G), BP refers to Biological Process, CC denotes Cellular Component, and MF represents Molecular Function./p> 200, while the importance of the variables was judged using Variable Importance (VIMP) algorithm and the longer blue bars indicate the more important variables (Fig. 5B). We selected the TOP 50 most important genes based on the VIMP for inclusion in the LASSO Cox regression model (Supplementary Fig. S5A). With an optimal λ value (Fig. 5C,D), 7 genes (NMU, E2F3, UBE2S, DHFR, MIA, CHD5, and FAXDC2) retained their individual Cox coefficients after LASSO regularization (Supplementary Table 2). Using the established formula, the risk score was calculated for each sample (Fig. 5E). With a best cut-off value (Supplementary Fig. S5B), the dataset was divided into low-risk and high-risk groups (Fig. 5F). Kaplan–Meier analysis demonstrated that patients with higher risk score exhibited worse progression-free survival (PFS) and OS in the E-MTAB-8248 dataset (Fig. 5G,H)./p> 0.05). After that, the relationship between risk grouping and chromosomal instability was further explored. The results of the analysis confirmed that 1p deletion and 17q gain differed in the high- and low-risk subgroups and that the high-risk group was more likely to have these aberrations (P < 0.05). In contrast, 11q deletion was not statistically different between the two groups (P < 0.05) (Fig. 7B)./p>