search
ruРусский
banner
Дом / Блог / Ресурс по доклинической вторичной фармакологии освещает цель
Блог
pageSearch
Последние новости

Ресурс по доклинической вторичной фармакологии освещает цель

Jul 31, 2023Jul 31, 2023

Nature Communications, том 14, Номер статьи: 4323 (2023) Цитировать эту статью

6396 Доступов

41 Альтметрика

Подробности о метриках

Вторичные фармакологические анализы in vitro являются важным инструментом прогнозирования клинических побочных реакций на исследуемые препараты. Мы создали Базу данных вторичной фармакологии (SPD), протестировав 1958 препаратов с использованием 200 анализов для проверки связи между мишенью и ADR. По сравнению с общедоступными и подписными ресурсами 95% всех и 36% активных (AC50 < 1 мкМ) результатов уникальны для SPD, с уклоном в сторону более высокой активности в общедоступных ресурсах. Аннотируя препараты с максимальными концентрациями свободных веществ в плазме, мы обнаружили 684 физиологически значимых неопубликованных нецелевых действия. Более того, 64% предполагаемых нежелательных реакций, связанных с целевой активностью в ключевых обзорах литературы, не являются статистически значимыми при ШРЛ. Систематический анализ всех пар «цель-нежелательная реакция» выявляет несколько предполагаемых ассоциаций, подтвержденных публикациями. Наконец, возможные механизмы для известных неблагоприятных последствий предлагаются на основе нецелевых действий СПД. Здесь мы представляем свободно доступный ресурс для сравнительного анализа прогнозов нежелательной реакции, объяснения фенотипической активности и исследования клинических свойств продаваемых лекарств.

Побочные реакции на лекарства (НЛР) являются важной причиной открытия новых лекарств, прекращения клинических программ и отмены лекарств в постмаркетинговый период1. Кроме того, нежелательные реакции являются частой причиной прекращения лечения пациентами, увеличивая бремя болезней для пациентов и системы здравоохранения2. Прогнозирование профиля нежелательной реакции исследуемых препаратов во время оптимизации потенциальных возможностей позволяет группам разработчиков лекарств реализовывать стратегии по снижению ответственности за безопасность, сохраняя при этом благоприятные целевые фармакологические свойства.

Нежелательные реакции, опосредованные непреднамеренной активностью лекарств, могут включать взаимодействие с одной или несколькими мишенями в протеоме, поддающемся лекарственному средству3. Несмотря на достижения в высокопроизводительных методах транскриптомной, протеомной или клеточной визуализации для прогнозирования нежелательных реакций4, группы биохимических и клеточных анализов in vitro, измеряющих влияние лекарств на ключевые белки-мишени, сохраняют свое преимущество в доклинических вторичных фармакологических исследованиях5,6. Однако число объектов с хорошо зарекомендовавшей себя ролью в посредничестве в разрешении спорных ситуаций ограничено. Примеры включают hERG (KCNH2) для удлинения интервала QT, модуляцию адренергических рецепторов α1A (ADRA1A) для аритмии (агонисты) или ортостатической гипотензии (антагонисты), а также антагонизм дофамина D1 (DRD1) для дискинезии и тремора7. Помимо канала hERG, отсутствие научного консенсуса относительно убедительности доказательств, связывающих целевую активность с нежелательными реакциями, может способствовать высокой вариабельности состава групп в фармацевтической промышленности8.

Предыдущие исследования изучали взаимосвязь между результатами активности биохимических анализов in vitro и нежелательными реакциями на продаваемые лекарства9,10,11,12. Эти исследования носили качественный характер (например, цитировали литературу, в которой упоминается мишень), ограничивались результатами курирования активности из таких ресурсов, как ChEMBL13 и DrugCentral14, и обычно использовали измерения эффективности активности, которые не учитывали переменные фармакокинетические свойства лекарств у человека. а именно максимальная экспозиция лекарственного средства (Cmax) в самой высокой одобренной дозе. Недавно Смит и др.15 сообщили о первом систематическом анализе взаимосвязей запаса безопасности и ADR с использованием результатов биохимической активности и воздействия на человека ChEMBL, и определили 45 целей со статистически значимыми взаимосвязями с ADR у человека. Поскольку результаты ChEMBL являются экономными (т.е. большинство анализов по сравнению с парами соединений не имеют результатов, опубликованных в литературе), авторы использовали моделирование QSAR для заполнения пропущенных значений и не смогли учесть потенциальные искажающие отношения при установлении статистической значимости.

В течение нескольких лет мы систематически оценивали активность 1958 препаратов по сравнению с панелями биохимических и клеточных анализов in vitro, чтобы создать базу данных вторичной фармакологии (SPD). Что необычно для таких ресурсов, все соединения были протестированы в 8 или более концентрациях, при этом концентрация приводила к 50% максимальной активности (AC50), доступной для всех тестируемых пар лекарств и анализов. База данных сообщает ок. 150 000 значений AC50 для продаваемых лекарств, что позволяет систематически анализировать целевые (анализы) и нежелательные реакции, зарегистрированные в таких базах данных, как SIDER16 и в системе отчетности FDA о побочных реакциях на лекарства (FAERS). Насколько нам известно, единственным сопоставимым ресурсом является база данных Eurofins BioPrint17, которая доступна только по подписке. Здесь мы сообщаем об общей низкой согласованности между результатами SPD (полученными с использованием ограниченного количества протоколов анализа для каждой мишени) и результатами ChEMBL и DrugCentral (полученными с использованием широкого спектра таких протоколов). Мы иллюстрируем полезность базы данных, выявляя неопубликованную информацию о деятельности лекарств, которая может объяснять терапевтические преимущества и/или побочные эффекты лекарств. Мы использовали SPD для выявления предполагаемых связей между целевыми показателями и нежелательными реакциями посредством систематического анализа и объяснения известных нежелательных реакций с помощью целевых действий, о которых ранее не сообщалось в общедоступных ресурсах. Помимо настоящей работы, SPD имеет широкое применение для исследования безопасности лекарств и механизма действия, а также деконволюции фенотипической активности для активности лекарств в клеточных моделях.

50% in either ChEMBL or subscription resources (green). Resources were labeled hierarchically, i.e., activities reported in DrugCentral are mostly available in ChEMBL and other resources. b qualitative comparison of median ChEMBL vs. SPD AC50 values for 5106 drug-assay pairs; SPD results with AC50 qualifier > (AC50 greater than max concentration tested) are shown as ≥10 µM. c quantitative comparison of median ChEMBL vs. SPD AC50 values for 2700 drug-assay pairs where the SPD AC50 qualifier is = (i.e., measurable activity); Pearson R2 = 0.48./p> 0.05) or not tested (associations with fewer than 10 positive or 50 negative drugs for the ADR). We also imposed a minimal threshold ROC AUC ≥0.6 for distinguishing positive vs. negative drugs for a given ADR (Fig. 3a). Across 719 tested associations, 240 (33%) were significant and a further 20 (3%) were marginal. The proportion varies significantly across targets (Fig. 3b). A large percentage of associations were confirmed for adrenergic receptors (e.g., ADRA1A; 15/15), muscarinic receptors (e.g., CHRM1; 30/34), 5-HT receptors (e.g., HTR1A; 20/20—the notation indicates number significant + marginal/number tested). Our evaluation of target-ADR relationships from Bowes et al.5, which represents a consensus of safety pharmacology targets across several pharmaceutical companies, is summarized in Supplementary Table 1, with full results in Supplementary Data 6. Similar results were obtained using alternate FAERS risk or assay score thresholds (Supplementary Notes)./p> 0.05 or ROC AUC <0.6, 414 (90%) were assigned the likely non-significant class. These are literature-reported associations identified by the model as having a low likelihood of being significant, given the dataset. Conversely, 45 associations with p > 0.05 were identified by the model as likely significant (i.e., dataset characteristics should enable validation of a true association). These include both serious ADRs (heart failure for ADRA2B, DRD1, and DRD2 activation) and lower severity effects (sleep or memory impairments for several targets)./p> 10 µM). The major metabolite of citalopram, desmethyl-citalopram, has been reported to have similar binding activity at the D3 receptor53./p> 10 µM) are annotated with long QT in SIDER or FAERS and support these associations (i.e., AC50 < 1uM): ADRA1A (alfuzosin, clonidine, mianserin, olanzapine, quetiapine), DRD2 (amisulpride, olanzapine, quetiapine), and/or HRH1 binding (cetirizine, mianserin, mirtazapine, olanzapine, quetiapine, and valproic acid)./p>; for example, an AC50 is reported with qualifier > and AC50 value 30 when a compound exhibits no significant activity at concentrations up to 30 µM. Where curve fitting produces an AC50 value below the highest concentration tested, activity is reported with qualifier =./p> excluded from the geometric mean computation. In the absence of any AC50 value with qualifier =, the largest value among those with qualifier > was retained. For instance, the AC50 values of >1 and >30 µM are summarized as follows: qualifier >, numeric AC50 value 30, N summarized 2, and N total 2./p>, indicating that measured AC50 was estimated to exceed the highest concentration tested in the assay. The maximum tested concentrations of 10 and 30 µM were employed for most assays. To calculate a rank-based association test between assays and ADRs, it was necessary to select an AC50 cutoff and replace all values in excess with the cutoff value (truncating). Values with qualifier > but AC50 below the cutoff were excluded. For AC50 values, the numeric distribution for qualifier = and > were largely non-overlapping, the natural cutoff is 10 or 30 µM depending on the assay, and few values needed to be truncated or excluded. Because drug total and free Cmax vary over a wide range, safety margin distributions overlap significantly for qualifier = and >. This makes the selection of cutoff more difficult: too low and one loses the ability to distinguish ranks for drugs with a safety margin above the cutoff, but too high and one must exclude from analysis many values with qualifier > below the threshold (and hence a loss of power). We performed tests using cutoffs of 10 and 30 µM for AC50, 2 and 10 for total margin, and 10 and 100 for free margin./p>0.1, i.e., indicating decreased risk of the ADR for activity in the assay. These were almost exclusively in models where an expected negative association was present for another activity parameter of the same assay (i.e., AC50 had a large negative coefficient and free margin had a small positive coefficient). These were considered excluded from the model (i.e., coefficient of 0 in Supplementary Data 7). Multivariate analyses were performed with the Jupyter notebook build_ADR_vs_assay_model.ipynb./p>

Предыдущий: Полиция Сегена застрелила мужчину после остановки движения Следующий: Государственный журнал
Отправить запрос
Отправлять